Ketogenesis

Sistesis Keton

Jika sejumlah besar asetil-CoA, dihasilkan dalam hati (liver), yang telah melebihi kapasitas siklus Krebs, maka sistesis keton (asetoasetat, β-hidroksibutirat, dan aseton). Sintesis ini terjadi dalam mitokondria dan memiliki kecepatan dua kali lipat dibanding oksidasi asam lemak hepatik. Sebaliknya, pemanfaatan keton-keton tersebut terjadi dalam sitosol.

Pembentukan asetoasetil-CoA terbentuk dari kondensasi dua molekul asetil-CoA. Reaksi ini dikatalisis oleh tiolase (HADHB atau ACAA2) dalam β-oksidasi. Namun, sebenarnya reaksi ini dikatalisis oleh enzim asetoasetil-CoA tiolase mitokondria (dari gen ACAT1). Asetoasetil-CoA dan asetil-CoA tambahan diubah menjadi β-hidroksi- β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) oleh enzim HMG-CoA sintase mitokondria (dari gen HMGCG2). HMG-CoA dikonversi menjadi asetoasetat oleh bantuan HMG-CoA liase.

Asetoasetat dapat mengalami dekarboksilasi secara spontan menjadi aseton ataupun dikonversi menjadi β-hidroksibutirat oleh β-hidroksibutirat dehidrogenase. Glikogen hati tinggi sejalan dengan pembentukan β –hidroksibutirat, Keton-keton tersebut berdifusi keluar dari mitokondria dan hepatosit secara bebas. kemudian memasuki sirkulasi dimana keton-keton tersebut diserap oleh jaringan non-hepatik, seperti otak, jantung, dan otot tulang.

Degradasi Keton

Saat pemakaian karbohidrat sangat rendah, kadar oksaloasetat juga menjadi rendah, sehingga menurunkan fluks melalui siklus Krebs. Hal ini berakibat pada peningkatan pelepasan keton dari hati sebagai bahan energi jaringan lain. Pada awal proses starvasi, dimana sisa lemak telah dioksidasi semuanya, hati dan otot tulang akan mengkonsumsi keton untuk mempertahankan glukosa yang dimanfaatkan oleh otak. Asetoasetat dan β-hidroksibutirat merupakan substrat utama dalam biosintesis lipida serebral neonatal.

Keton digunakan oleh jaringan ekstrahepatik melalui serangkaian reaksi dalam sitosol. Secara umum, degradasi ini (Gambar 1) merupakan reaksi kebalikan sistesis keton. Selama degradasi, rasio NAD+:NADH relatif tinggi, sehingga reaksi katalisis β-hidroksibutirat dehidrogenase teratur menurut arah sistesis asetoasetat. Enzim suksinil-CoA:3-oxoacid-CoA transferase (SCOT) juga disebut 3-oxoacid-CoA transferase 1 (OXCT1). Enzim ini berkadar banyak di hampir seluruh jaringan kecuali hati. Jumlah yang minim dapat membuat hati memproduksi keton tanpa memanfaatkannya kembali. Hal ini memastikan keberadaan keton sebagai sumber energi selama berpuasa dan kelaparan

Regulasi Ketogenensis

Produksi keton terjadi pada kecepatan relatif rendah pada kondisi makan dan fisiologis normal. Metabolisme produk asam lemak ditentukan oleh kondisi fisiologis individu dan dipengaruhi oleh beberapa faktor berikut.

1. Kontrol pengeluaran asam lemak bebas dari jaringan adipose memberikan efek pada tingkat ketogenesis dalam hati. Hormone-Sensitive lipase (HSL) mengatur pengeluaran asam lemak tersebut. Saat kadar glukosa menurun, sekresi glukagon pankreas meningkat dan fosforilasi HSL jaringan adiposa meningkat. Sebaliknya, insulin, yang diproduksi pada keadaan kenyang (sehabis makan), menghambat ketogenesis dengan defosforilasi dan inaktivasi HSL jaringan adiposa.
2. Ketika lemak memasuki hati, terdapat dua kemungkinan.
• Lemak diubahmenjadi asil-CoA dan dioksidasi.
• Lemak diesterifikasi gliserol-3-fosfat. Ketika stok gliserol-3-fosfat mencukupi, semua lemak dikembalikan dalam produksi triasigriserol
3. Asetil-CoA yang terbentuk dalam oksidasi lemak dapat teroksidasi sempurna dalam siklus Krebs ataupun kembali dalam biosintesis lemak. Jika permintaan ATP hati tinggi, maka asetil-CoA cenderung dioksidasi. Hal ini dapat terjadi terutama di bawah stimulasi hati oleh glukagon. Hormon ini akan meningkatkan glukoneogenesis dan energi didapatkan langsung dari oksidasi asam lemak dalam jaringan adiposa.
4. Glukagon menyebabkan fosforilasi dan inhibisi asetil-CoA karboksilase (ACC). Sebaliknya, saat insulin dihasilkan, ACC hepatik diaktifkan dan kelebihan asetil-CoA diubah menjadi malonil-CoA. Peningkatan malonil-CoA menginhibisi traspor asam lemak ke mitokondria, sehingga oksidasi lemak dan produksi kelebihan asetil-CoA menurun.

Gangguan Ketogenesis

Gangguan ketogenesis yang signifikan dapat terjadi dalam penderita diabetes mellitus insulin-dependent yang tidak dirawat. Kondisi fisiologis ini, diabetes ketoasidosis (diabetic ketoaciosis/DKA), disebabkan oleh penurunan persediaan glukosa (akibat penolakan sirkulasi insulin) dan peningkatan oksidasi asam lemak (akibat sirkulasi glukagon). Peningkatan produksi asetil-CoA menyebabkan produksi keton melebihi kemampuan jaringan untuk mengoksidasi kembali. Keton merupakan asam relatif kuat dan memiliki pKa sekitar 3,5. Akumulasi keton menurunkan pH darah dan dapat mengganggu pengikatan oksigen oleh hemoglobin.

Sumber: Fatty Acid Oxidation